Die Bahnstation wurde am 1. Juli 1848 eröffnet und war zunächst Endbahnhof der von Homburg (Saar) verlegten 35,39 km langen Teilstrecke der Pfälzischen Ludwigsbahn. Erst mit der Eröffnung der Gesamtstrecke am 25. August 1849 wurde Kaiserslautern ein Zwischenbahnhof. Der Bahnhof hatte bereits ein kleines Bahnbetriebswerk mit Werkstätten zur Lok- und Wagenbehandlung. Am 16. Mai 1871 eröffnete die Alsenztalbahn nach Bad Münster am Stein den Betrieb, an den der Bahnhof durch eine Verbindungsstrecke am 15. Mai 1875 erhielt. Der Bahnhof war jetzt ein Eisenbahnknoten. Das erste Empfangsgebäude wurde zu klein, sodass 1879 ein neues Gebäude in Betrieb genommen werden konnte. Das alte Stationsgebäude wurde abgerissen, wobei man den alten Mitteltrakt (Bild oben rechts) in Gersheim als Empfangsgebäude wieder aufgebaute. 1913 entstand durch die Anschlussstrecke nach Waldfischbach eine Bahnverbindung nach Pirmasens. Im Zweiten Weltkrieg wurde das Empfangsgebäude stark beschädigt. Nach dem Krieg wurden die Triebwagen des US Medical Corps und der US Militärverwaltung im Bahnhof stationiert. Das Stationsgebäude wurde zunächst teilweise provisorisch wieder hergestellt und 1954 durch ein Neues ersetzt. Erst später kamen noch ein Express- und ein Gaststättenanbau hinzu. Die Tiefe der Schalterhalle betrug nur 13,5 Meter, weshalb der Bau in der Länge gestaffelt wurde. Der Einfluss der Monumentalarchitektur aus der Vorkriegszeit spiegelt sich in der Fassade noch wieder. 1961 elektrifizierte die Deutsche Bundesbahn die Strecke von Mannheim nach Saarbrücken. Das Empfangsgebäude wurde 2003 durch die Deutsche Bahn AG saniert.